Питтсбург (Пенсильвания) [US]18 июля (): Исследователи из Университета Питтсбурга впервые продемонстрировали, как полиомавирус клеток Меркеля (MCV), вызывающий агрессивный рак кожи, известный как карцинома клеток Меркеля, начинает репликацию ДНК в клетках-хозяевах.
Работа, которая была опубликована сегодня в журнале PNAS, дает представление о фундаментальной теме того, как вирусы обходят строго контролируемый механизм репликации ДНК своих клеток-хозяев для создания сотен новых копий самих себя.
«Понимание того, как реплицируется MCV, дает нам действительно важные сведения о том, как этот вирус может вызывать рак», — сказал соавтор Патрик Мур, доктор медицинских наук, выдающийся профессор кафедры микробиологии и медицинской генетики Медицинской школы Питта и Онкологического центра UPMC Hillman. «Это также дает представление о других вирусах, вызывающих рак, и о том, почему некоторые вирусы не вызывают рак. В будущем это может помочь нам разработать новые терапевтические средства или вакцины против рака, вызванного инфекцией». Мур и соавтор Юань Чанг, Доктор медицинских наук, выдающийся профессор отделения патологии и онкологического центра UPMC Hillman впервые обнаружил MCV в 2008 году. По словам Мура, большинство взрослых являются носителями этого вируса, который обычно безвреден, но иногда вызывает карциному из клеток Меркеля, смертельную форму рака кожи, которая диагностируется примерно у 3000 человек в США каждый год.
В новом исследовании, которое возглавил постдокторант Ли (Джеймс) Ван, доктор философии, исследователи объединились с Беннетом Ван Хаутеном, доктором философии, профессором кафедры фармакологии и химической биологии Питта, и постдокторантом Мэтью Шайхом. Доктор философии, чтобы изучить репликацию MCV в невиданных ранее подробностях с использованием инструмента, называемого C-ловушкой, и метода, называемого SMADNE.
«До сих пор нам приходилось делать выводы о том, как вирусы размножаются, по статическим изображениям, которые, по сути, представляют собой просто снимок во времени», — сказал Мур. «С-ловушка позволяет нам наблюдать, как белки связываются с одной молекулой ДНК в режиме реального времени в виде маленьких точек света. Это похоже на просмотр фильма, а не на фотографию». Во время нормального клеточного деления происходит первый этап репликации ДНК. включает белки, называемые геликазами, которые образуют два рукава вокруг двойной спирали ДНК. Эти рукава сближаются, чтобы расстегнуть молнию двухцепочечной ДНК на отдельные нити, чтобы другие белки могли связываться и выполнять следующие шаги. Этот процесс расстегивания требует клеточной энергии в виде молекулы АТФ.
«Репликация ДНК жестко контролируется клеткой», — сказал Мур. «Если какая-либо из 3 миллиардов пар оснований, составляющих наш геном, имеет мутацию, это может вызвать рак или другие заболевания, поэтому огромное количество энергии тратится на проверку ошибок и обеспечение того, чтобы условия в клетке были правильными для репликация. Этот контролируемый процесс, известный как лицензированная репликация ДНК, происходит только один раз при каждом делении клетки.
Напротив, когда вирус захватывает механизм репликации ДНК клетки-хозяина, он воспроизводится сотни раз.
Эта «нелицензионная» репликация не подлежит такому же контролю качества и гораздо более подвержена ошибкам. При MCV определенные мутации могут привести к тому, что весь генетический код или геном вируса будет вставлен в геном его хозяина, в результате чего ранее нормальные клетки будут подвергаться беспрепятственному росту и делению, становясь раковыми. Команда Мура и Чанга обнаружила, что версия хеликазы MCV не образует рукавов вокруг ДНК, как они ожидали. Вместо этого он напрямую разрывает молекулу ДНК. Вирусная геликаза может делать это неоднократно без использования АТФ, что позволяет вирусу превзойти нормальную клеточную репликацию.
По словам Мура, это исследование может в конечном итоге привести к новым противовирусным методам лечения, но не для MCV, потому что он обычно безвреден, а для близкородственных вирусов, таких как JC и BK, которые представляют серьезную проблему для пациентов, перенесших трансплантацию, или для других вызывающих рак вирусов.
Помимо MCV, шесть других вирусов человека, как известно, вызывают рак, в том числе вирус папилломы человека (ВПЧ), который вызывает рак шейки матки и головы и шеи, и вирус герпеса саркомы Капоши, также обнаруженный Муром и Чангом, который вызывает тип рака, который формирует в выстилке кровеносных и лимфатических сосудов.
В дальнейшем исследователи планируют расширить свое понимание репликации вирусов, изучая некоторые из этих других вызывающих рак вирусов по сравнению с MCV.
«Вирусы похожи на крошечных роботов, но у них все еще есть очень сложные механизмы, которые позволяют им ощущать окружающую среду и обнаруживать, что происходит в клетке-хозяине, поэтому они знают, когда наиболее выгодно перейти от тихого или латентного состояния к инициированию репликации. « , – сказал Мур. «Изучение того, как они размножаются, имеет решающее значение для разработки безопасных и эффективных противовирусных препаратов или вакцин, нацеленных на эти белки в раковой клетке». (АНИ)